中山大学附属肿瘤医院

癌症不再是不治之症,治愈从梦想照进现实

来源:Haalthy医学团队 Haalthy 浏览数:6670

越来越多的数据证明:癌症不再是不治之症,治愈肺癌不再是空想。


2016年的美国临床肿瘤协会(ASCO2016)已经落下了帷幕,免疫治疗PD-1抑制剂从二线用到一线的运用、和化疗的联用、甚至手术前的使用,还有ALK突变的多种用药,到肺癌脑转的最新治疗药物等信息,Haalthy现场组就已经详细纪录了最精彩的内容,并放在Haalthy的微信公众号上。


ASCO2016的最新研究成果,引起了医学界极大的兴奋,在沉寂了多年以后,业界再一次广泛的谈论治愈癌症的可能性和方法。中山大学附属肿瘤医院内科副主任,中山大学肺癌研究中心副主任,中山大学附属肿瘤医院国家新药(抗肿瘤药物)临床研究(GCP)中心主任、I期病房主任,国家药品食品监督管理局(SFDA)药物评审咨询专家、澳门镜湖医院放射治疗中心顾问医生张力教授在一篇文章中表示:无论是化疗或是靶向治疗,虽然可以改善PFS,但都将面临无法控制的问题。现在的免疫治疗可以让一小部分患者获得比较长期的生存或者根治,如果能将靶向治疗和免疫治疗联合的话,很可能会使更多的患者完全根治,这是最主要的目的,也是将来的研究方向之一。


80岁高龄的卡特,癌细胞已经消失很久。恶性黑色素瘤的治疗曾经面临极大的困境,目前借助最新的免疫治疗方案,有效率超过40%,更有10%的病人获得长期的完全缓解,随着时间的推移,这批病人中很可能有相当比例会被证明已经彻底治愈。在Haalthy的病友群里,我们也常听到受益于综合治疗而长期完全缓解的病例,虽然目前完全缓解的病友还不多,但是给我们打开了一扇窗,改变了病人和业界的认知:癌症不再是无药可医的绝症,是有可能被治愈的。那么,为更好的治疗肺癌、甚至治愈肺癌,有哪些可以努力的方向?下面,我们会从药品联用和用药顺序说起。


1药品联用


1.1 是同时?还是相继的联用?


在最后一日的ASCO大会上,一位医生问道相关CAR-T和放疗的事宜,他认为也许病人能够先通过放疗来增加肿瘤的可渗透度。这个问题使笔者想起了一个肺癌疫苗Lucanix的临床研究, 对于在12周内曾经完成化疗或之前有放疗过的IIIB/IV期病人中,用了疫苗的中位总生存期为28.4个月,这个数字比安慰剂的16个月高出几乎一倍;对于进组之前有过放疗的病人,中位总生存期达40.1个月,对比起安慰剂组的10.3个月。但是无奈的是,此实验已经暂停。为什么Lucanix为什么要被终止?在CancerGrace.org的创始人Dr. Jack West也对此产生了疑问,很有可能是原来实验设置的目标假象和结果不一致,而某部分对治疗有效的病人,并不能代表实验当初设计时的适用人群。


另外,我们也发现了不管是默克、BMS还是罗氏的PD-1/PD-L1抑制剂,在设计与化疗药物的临床时,几乎都在临床的最先几周同时(甚至同一天)使用化疗和PD-1/PD-L1抑制剂。



图一:Pembrolizumab (默克PD-1抑制剂)+化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌


Haalthy点评:在ASCO会议上,Haalthy组员也和大会的演讲者Johan Vansteenkiste医生和博士探讨了此问题。实际上,在他的临床经验中,也确实发现了在同一个临床中用免疫疗法在和其他药物联用时,时间顺序(concurrently同时用药 vs. sequentially相继用药)会影响到最终的治疗效果。但是由于某些原因,这样的临床并没有被延续下去,确实令人感到遗憾。然而Haalthy团队认为,有关用药时间与机会的顺序研究,将对病人和临床医生,在帮助病人选择时有非同寻常的意义。


1.2 免疫抑制剂/激动剂的联用


肿瘤免疫,是有周期的,其中包括:癌细胞抗原释放、呈现,启动与激活,运输T细胞至肿瘤,T细胞渗透肿瘤,T细胞识别癌细胞,以及杀灭癌细胞。



图二:肿瘤免疫周期图


在这次大会上,Haalthy留意到越来越多的免疫相关的联用方案正慢慢进入大家的视野。除了PD-1和CTLA-4两个抑制剂的联用,另一个免疫联用OX40激动剂 (MOXR0916) 和PD-L1抑制剂 (atezolizumab)的部分数据也被公开。实验中,有6名非小细胞肺癌病人,其中有4位病人曾经用过PD-1/PD-L1抑制剂。


图三:OX40激动剂+PD-L1抑制剂对应不同肿瘤的治疗时间


Haalthy点评:OX40既可以用来“引诱”PD-L1的表达,也可以“激动”效应T细胞 (Effector T cells, 用来杀小瘤子的), 还可以抑制调节T细胞 (Regular T cells, 用来帮助小瘤子逃跑的)。虽然并不知道参与临床的非小细胞肺癌病人的具体情况,但是Haalthy编者既有点失望,又有点惊喜。失望的是,数据并没有想象的美好 (毕竟超过35%的实验病人之前已经经过>=3线以上的治疗啊);惊喜的是,它又像海市蜃楼一样让人产生了遐想,前方好像不远。实验也确认了部分病人在使用OX40激动剂后,引起了PD-L1的表达。也许OX40会成为下一个免疫治疗的宠儿?别忘了肿瘤免疫周期有7大步,实际上其它免疫抑制剂联用 (如LAG-3抑制剂+PD-1抑制剂)已经开始临床了,就让我们拭目以待。


2用药顺序 - 什么作为一线?二线?甚至轮换?


早些月,欧洲肿瘤大会上公布了9291的一线用药的中位无病情进展期(PFS)达到19.3个月,ASCO上公布了Alectinib的一线用药的PFS>29个月,还有上一年Dr. Alice Shaw在新英格兰杂志上公布的通过Lorlatinib (3922)使原来的已经耐药的克唑替尼重新起效 (p.s.为了不误导观众,请务必要注意的是这位病人在服用克唑替尼进展、第二代靶向药无效之后,用了3922后有应答,但之后产生了ALK L1198F和C1156Y变异,因此服用克唑替尼并重新起效)。另外,还报道了相关PD-1抑制剂作为一线用药的详细报道。而正正在ASCO结束后,默克的Keytruda正由于作为一线用药的临床数据 (无病情进展期和总生存期)明显优于铂类化疗,提前结束了临床。



图四:非小细胞肺癌部分药物的一、二线用药对比

  • 实际数字会在不同临床中有相对浮动。

  • 绿色为针对有ALK突变的病人,蓝色为针对有EGFR突变的病人。


Haalthy点评:用药的顺序并非仅仅是两个药物在一线和二线的PFS时间的简单相加,从头对头的实验、再次组织测试等发现,用药的顺序也对肿瘤耐药后的获得性突变有影响,从而影响到下一步的选择用药。面对多种靶向药的选择,再加上免疫靶向治疗的鞭策追赶,将来医生该如何为病人选择用药?是否只能等待更多头对头的实验结果出炉才能说明问题?然而,Haalthy更期待一种具有时间可行性的方法来对比疗效。



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