中山大学附属肿瘤医院

探索肿瘤治疗的未来之路

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   2016年6月3-7日,一年一度的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会在芝加哥举办,在大会上将有大量数据首次公开,但是,能开辟下一个新领域的结果到底有多少呢?

   6月3日,2016 ASCO在美国芝加哥开幕。这个三万人参加的超级大会将有近6000摘要,所以会有大量新数据报道。免疫疗法和精准医学将是本次会议两个主旋律,这二者的结合被认为是肿瘤治疗的未来。四个主题讲演是有望改变治疗标准的四个三期临床试验,其中三个是化疗一个是干细胞移植。

  6月4日,参会者共同见证了重要奖项的颁布。路易斯安那州立大学健康科学中心肿瘤外科主任Quyen Chu是今年“人道主义奖”的获得者,他为改善越南、伊拉克、尼加拉瓜等低收入国家癌症患者的诊疗做出了重大贡献。肺癌专家Paul A. Bunn, Jr.获得“David A. Karnofsky 纪念奖”,Bunn博士是科罗拉多大学肺癌SPORE项目的主要研究者,该项目主要用于支持肺癌的转化性研究。Bunn博士一直致力于发现肺癌新的诊断和治疗策略,以改善肺癌患者的生存。
1975-2016抗击肺癌之旅
  在ASCO会上,“David A. Karnofsky 纪念奖”获得者Bunn博士对1975-2016年的肺癌生物学、早期检测、预防、病理分期、手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等各大领域的进展进行了详细阐述。

分子靶向治疗——EGFR-TKI药物:

EGFR-TKI药物用于EGFR突变阳性肺癌患者一线治疗的随机研究
  面对TKI耐药,第三代EGFR-TKI药物Osimertinib对于T790M突变的患者有良好的疗效。近期一项关于Osimertinib用于EGFR突变阳性患者一线治疗的研究显示,ORR为77%,疾病控制率为98%,中位PFS为19.3个月。此时提出了一个问题:对于EGFR突变阳性NSCLC患者,一线直接使用第三代TKI药物,或者一线使用标准方案,耐药后再使用第三代TKI药物,孰优孰劣?FLAURA研究由此产生,对比这两种方案的疗效,期待研究结果的公布。
分子靶向治疗——ALK抑制剂:

克唑替尼耐药后的新一代ALK抑制剂
分子靶向治疗——其他突变类型:

针对其他分子突变类型的早期研究结果
免疫治疗:

PD-1/PD-L1抗体药物一线治疗晚期NSCLC的III期试验(节选):


免疫疗法和精准医疗的进展

扩大检查点抑制剂应答人群,寻找预测免疫疗法应答的生物标记:


  检查点抑制剂已经在部分病人显示长期生存,Opdivo在恶黑5年生存率达到34%,Yervoy部分病人已生存10年以上,Keytruda肺癌三年生存率也达到44%。现在检查点抑制剂研发的核心是找到和扩大应答人群。寻找预测免疫疗法应答的生物标记是现在精准医学的一个重要课题,但目前即使PD-L1这个理所当然的标记也只能在一定程度预测应答率。
  液体活检被认为是以后肿瘤治疗的听诊器,本周FDA批准了第一个EGFR液体活检方法。组合疗法是扩大应答人群的主要手段,但是现在还没有太好的临床前指标预测临床表现。随着检查点抑制剂临床使用的扩大,如何在实际使用中控制毒副作用也是一个现实问题。

CAR-T实体瘤应用:


  CAR-T白血病的疗效惊人,但进入实体瘤仍无可靠技术支持。生产成本、严重副反应、耐药等问题也令投资者有所担忧,但我认为这些问题都应该能在一定程度解决。如果在没有汽车时估计今天这么多车辆可能发生的交通事故很容易会高估风险,但只要收益存在人们总会想出改善缺陷的好办法。

免疫疫苗政绩平平:


  免疫疫苗到目前为止政绩平平,所有大型肺癌疫苗均以失败告终,包括有14,000人参与的MAGE-A3试验。最近Newlink、Aduro的胰腺癌疫苗也先后失败。有人认为疫苗更适合手术后预防肿瘤复发,对于晚期病人成功率不会很高。这也是整个肿瘤研发的一个共性问题。

影响免疫疗法新药研发的因素:


  所有新药都得从失败所有疗法的晚期癌症开始,这些肿瘤已经经过多轮不同疗法的阴性筛选,看到疗效的机会本来就不高。即使看到疗效也是以较大副作用作为代价,而末线能容忍的副作用对于早期患者可能不可忍受。这种开发模式不可避免地会错过针对中早期患者的优质药物。

精准医学临床试验“伞式研究“+“篮式研究”,成果初见端倪
  明日(6月6日上午)的“精准医学:改善患者获益”专场上,一项摘要号为 LBA11511 的随机 Ⅱ 期伞式/篮子试验 MyPathway 研究将进行口头报告。该研究考察了4种靶向药物超说明书治疗携带相应突变的多种癌症患者的疗效。
  这是一项将癌症患者的肿瘤分子突变与相应靶向药物匹配治疗的 Ⅱ 期试验 MyPathway 研究获得了令人鼓舞的初步结果。129位患有12种不同癌症的晚期患者超说明书接受 FDA 批准的药物,22位获得了缓解,39位疾病稳定。这些有希望的结果来自于4个特定分子突变,这使研究人员进一步招募患者,扩大队列。
  “随着肿瘤基因检测越来越普及,类似于我们这项研究的伞式研究将会使更多患者从精准医学中获益”,研究的第一作者,Sarah Cannon 研究所高级研究员 John D. Hainsworth 博士介绍道,“尽管现在下结论还为时尚早,但我们的研究显示,例如,HER2 靶向治疗能够进一步扩展癌症种类,而不仅适用于 HER2 阳性乳腺癌和胃癌。我们的研究显示 HER2 靶向药物治疗 HER2 扩增(HER2 基因多拷贝)的结直肠癌具有很强的活性,并且有可能治疗其它 HER2 阳性癌症。”

  在最开始入组的129位患者中,HER2 突变患者82位,BRAF 突变患者33位,Hh 突变患者8位,EGFR 突变患者6位。所有患者均为晚期患者,平均已接受过3线治疗(0-10线)。总体来讲12个不同癌症的22位患者获得了缓解,14位患者在中位治疗6个月后发生了进展。15位缓解患者仍持续缓解。
  最有希望的结果出现在 HER2 突变组中。7/20结直肠癌、3/8膀胱癌、3/6胆管癌患者获得客观缓解(肿瘤退缩达到30%及以上)。基于这些结果,研究人员正在进一步招募这类亚组的患者。
  BRAF 突变的肺癌患者组也将进一步招募患者。在该组15位患者中,3位达到客观缓解,2位疾病稳定持续至少4个月。


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